前言
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的主要并发症，也是终末期肾病的首要原因。肾小管间质纤维化是DKD的标志性病变，对应肾功能不可逆丧失。现有治疗可延缓但无法逆转DKD，提示需要寻找新的致病机制。肾周脂肪（PRF）是包裹肾脏的棕色脂肪库，既往研究发现PRF厚度或体积增加可预测DKD的发生和进展，但PRF影响肾脏病理的机制尚不清楚。
近日，陆军军医大学新桥医院黄英辉教授团队在Nature Communications发表题为“Perirenal fat β₃-adrenergic signaling alleviates renal fibrosis via regulating Bcat2/BCAA-TNFα pathway in diabetic kidney disease”的原创研究，揭示了PRF中ADRB3信号通过调控BCAA代谢影响肾纤维化的机制，并证明激活ADRB3、恢复BCAT2或中和TNFα均可减轻肾纤维化，为DKD治疗提供了新靶点。
研究首先利用DKD患者肾脏标本和db/db小鼠模型证实，DKD状态下PRF明显增加，脂肪细胞体积和脂质含量升高，且PRF面积与血清肌酐和UACR正相关，与血糖无关。 （图1）
图1|糖尿病肾病中肾周脂肪（PRF）增多，且与肾功能损伤相关
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转录组分析发现ADRB3是PRF中下调最显著的脂代谢相关基因之一，其表达与血清肌酐和UACR负相关。单细胞测序进一步显示，db/db小鼠PRF中棕色脂肪细胞数量减少，且棕色脂肪细胞中ADRB3表达显著降低。这些结果提示，PRF增加和ADRB3下调与DKD肾功能恶化密切相关。（图2）
图2|糖尿病状态下肾周脂肪ADRB3表达下调，与肾功能存在相关性
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在此基础上，研究者通过手术切除PRF和药理激活ADRB3两种策略验证了PRF ADRB3信号的功能意义。PRF切除不降低体重或血糖，但显著降低UACR，减轻肾组织病理损伤、肾小管脂质积累、氧化应激和线粒体功能障碍，减少αSMA和FN1表达。（图3）
图3|切除肾周脂肪可减轻db/db小鼠肾脏病理损伤及肾纤维化
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药理激活ADRB3（BRL37344）同样可恢复PRF中ADRB3表达，减少PRF炎症因子，改善脂肪因子谱，降低UACR和BUN，减轻肾脏病理损伤、脂质沉积和纤维化。这些结果从功能获得和功能缺失两个方向支持PRF ADRB3信号对DKD肾脏的保护作用。（图4）
图4|激活肾周脂肪ADRB3可缓解糖尿病肾病肾脏病理损伤及纤维化
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为了进一步确定ADRB3在PRF中的特异性作用，研究者构建了UCP1-Cre介导的棕色脂肪特异性ADRB3敲除小鼠（ADRB3^BKO），并在STZ联合高脂饮食诱导的DKD模型中进行了验证。ADRB3敲除显著增加PRF面积、脂质积累和脂肪细胞体积，损害PRF脂肪细胞线粒体功能，升高UACR和BUN，加重肾小管损伤、系膜基质扩张和肾纤维化，并显著增加PRF中TNFα等炎症因子水平。（图5）
图5棕色脂肪细胞特异性敲除ADRB3促进肾周脂肪扩增并上调TNFα分泌
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随后，通过PRF局部注射FLEX-AAV-ADRB3恢复ADRB3表达，可减轻脂肪细胞肥大和TNFα产生，改善UACR、BUN、肾组织损伤和纤维化；而iBAT局部恢复ADRB3虽改善iBAT自身功能，却不能降低PRF TNFα或改善肾脏结局，说明PRF是介导该脂肪-肾脏轴的主要脂肪库。（图6）
图6| 棕色脂肪细胞特异性敲除ADRB3加重肾脏损伤与肾纤维化
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在明确TNFα是ADRB3缺失下游关键炎症介质后，研究者给ADRB3^BKO DKD小鼠注射抗TNFα中和抗体，发现可改善UACR和BUN，减轻肾组织损伤和纤维化，改善TECs线粒体功能、减少脂质积累和纤维化标志物。条件培养基实验进一步证明，中和ADRB3缺陷脂肪细胞来源的TNFα可逆转其对TECs的不利影响，支持TNFα是连接PRF脂肪细胞与肾小管损伤的关键介质。
最后，研究者通过RNA-seq探索了ADRB3缺失导致TNFα升高的上游机制。结果显示，ADRB3敲除的PRF脂肪细胞中BCAA分解代谢通路显著下调，BCAA积累，补充BCAA可剂量依赖性地增加脂肪细胞TNFα分泌并损害TECs线粒体功能。（图7）
图7| 肾周脂肪ADRB3敲除重编程支链氨基酸代谢并促进TNF‑α释放
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机制上，ADRB3缺失导致CREB1上调，CREB1结合METTL3启动子并促进其转录，METTL3介导Bcat2转录本的m6A修饰，抑制其翻译，从而减少BCAT2蛋白表达，损害BCAA分解代谢，最终增加TNFα产生。（图8）
图8| CREB1上调METTL3介导的m⁶A修饰进而抑制BCAT2翻译
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总结
本研究揭示了一条PRF ADRB3–BCAT2/BCAA–TNFα轴。在DKD状态下，PRF中ADRB3表达下调，引起CREB1上调并促进METTL3转录，METTL3介导Bcat2转录本的m6A修饰，抑制BCAT2翻译，导致BCAA分解代谢受损和BCAA积累，进而促进脂肪细胞TNFα分泌增加，最终导致肾小管线粒体功能障碍、脂质积累和纤维化。PRF切除、ADRB3激活、BCAT2恢复或TNFα中和均可减轻肾纤维化，提示PRF-肾脏轴是DKD的潜在治疗靶点，未来可探索PRF体积、循环TNFα或BCAA特征是否可预测DKD进展和治疗反应。
参考文献：
Hu, H., Ji, R., Liu, Z. et al. Perirenal fat β₃-adrenergic signaling alleviates renal fibrosis via regulating Bcat2/BCAA-TNFα pathway in diabetic kidney disease. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-77325-2