前言
顺铂是临床一线抗肿瘤化疗药物，但会引发剂量依赖性的急性肾损伤（CI-AKI）并发症，限制化疗用药剂量，严重影响肿瘤患者治疗预后。目前临床上对于CI-AKI仅能采取调整化疗剂量、补液支持等非特异性手段，缺少针对性治疗药物，临床需求尚未被满足。铁死亡是顺铂诱导肾小管损伤的关键病理方式，以铁依赖的脂质过氧化物大量堆积为特征；二肽酶1（DPEP1）高表达于肾小管刷状缘，已有研究提示DPEP1可调控铁死亡与肾小管损伤，但缺少可用于体内干预的靶向递送策略。
近日，中山大学联合揭阳人民医院团队在Advanced Science发表研究，构建L-丝氨酸修饰介孔聚多巴胺纳米载体负载西司他丁钠（CTT/MPDA@L-Ser NPs），实现损伤肾脏靶向富集，通过抑制DPEP1调控铁死亡通路，为顺铂诱导急性肾损伤提供全新靶向纳米治疗策略。
图1|CTT/MPDA@L-Ser NPs 用于顺铂诱导 AKI 治疗的机制示意图
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研究首先完成 CTT/MPDA@L-Ser NPs 的制备、理化表征及生物安全性评价。介孔聚多巴胺（MPDA）作为载体具备良好载药能力与 ROS 清除活性；表面偶联L-丝氨酸，可特异性识别AKI损伤肾小管表面高表达的KIM-1受体，实现肾脏靶向富集。体外溶血与多器官组织学染色结果证实该纳米系统具备良好的血液相容性与体内生物安全性，无明显毒副作用；同时纳米粒具备pH、ROS响应性释药特性，在损伤微环境中释放药物西司他丁（DPEP1特异性小分子抑制剂）。
图2|纳米粒的理化表征、体外及体内安全性评价
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在此基础上，研究者通过细胞摄取实验、体外顺铂损伤HK-2肾小管上皮细胞模型验证纳米粒体外保护作用。结果显示L-丝氨酸修饰可显著提升损伤状态下肾小管细胞对纳米粒的摄取效率；相较于游离西司他丁、未靶向纳米粒组，CTT/MPDA@L-Ser NPs可显著提高顺铂损伤后HK-2细胞存活率。
机制检测显示：顺铂刺激会上调DPEP1，下调铁死亡抑制蛋白GPX4、SLC7A11；CTT/MPDA@L-Ser NPs可抑制DPEP1表达，恢复GPX4与SLC7A11蛋白水平。研究进一步利用GPX4 抑制剂 RSL3、DPEP1 过表达两套回补实验，证明该细胞保护效应依赖 DPEP1-GPX4 信号轴。
图3|HK-2 细胞中 CTT/MPDA@L-Ser 的细胞保护及 DPEP1-GPX4 机制验证
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明确细胞保护的分子轴后，研究进一步验证纳米粒对铁死亡表型的调控作用。经 CTT/MPDA@L-Ser NPs 处理后，细胞 ROS 水平下降、GSH 升高、脂质过氧化物标志物 MDA 减少，线粒体膜电位得到修复；透射电镜也观察到铁死亡典型的线粒体皱缩、嵴缺失、外膜破裂等形态损伤得到明显改善，说明纳米粒可有效抑制肾小管上皮细胞铁死亡。此外，MPDA 载体本身的 ROS 清除能力也可协同减轻氧化应激损伤。
图4|CTT/MPDA@L-Ser 在体外抑制肾小管细胞铁死亡
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体外细胞实验得到阳性结果，接下来转入动物实验，借助小动物活体荧光成像验证纳米粒体内靶向分布。成像结果证实：在AKI模型小鼠体内，L-丝氨酸修饰的纳米粒优先富集于损伤肾脏；而健康小鼠体内肾脏富集水平很低，未修饰L-Ser的纳米粒则更多聚集在肝脏，证实基于 KIM 1 的靶向策略在体内切实可行。
图5|L-Ser修饰的纳米颗粒能主动靶向并显著蓄积于 AKI 小鼠肾脏
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确认靶向能力后，团队进一步解析肾脏组织内的分子改变。动物标本检测表明，CTT/MPDA@L-Ser NPs 干预能够下调肾组织 DPEP1 表达，减轻肾内铁离子蓄积，恢复 GPX4、SLC7A11 等铁死亡防御蛋白的表达。
图6|CTT/MPDA@L-Ser NPs 通过抑制 DPEP1、上调 GPX4/SLC7A11 并减少铁沉积，在体内有效缓解顺铂诱导的肾脏铁死亡
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最后，研究在顺铂诱导 AKI 小鼠模型上系统评估整体治疗疗效。相较于模型组、游离西司他丁组、非靶向纳米粒组，CTT/MPDA@L-Ser NPs 可显著下调肾损伤标志物 KIM-1、NGAL，缓解肾小管扩张、上皮坏死、刷状缘丢失、管型形成等病理损伤；同时降低血清肌酐、BUN，有效恢复肾功能，整体疗效显著优于游离药物与非靶向载体。
图7|CTT/MPDA@L-Ser NPs 能显著减轻肾组织损伤、降低 NGAL/Kim-1 表达并恢复肾功能
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总结
该研究构建了CTT/MPDA@L-Ser肾脏靶向纳米递送系统，揭示一条DPEP1-GPX4/SLC7A11铁死亡调控轴：顺铂损伤条件下肾小管DPEP1表达升高，驱动肾小管铁死亡，加重急性肾损伤；L-丝氨酸修饰纳米粒靶向KIM-1受体并富集于损伤肾小管，释放西司他丁抑制DPEP1，重建 GPX4/SLC7A11 介导的铁死亡防御系统；MPDA 载体清除 ROS 仅作为辅助协同因素，进一步减轻氧化应激，二者共同改善顺铂诱导的急性肾损伤，其中 DPEP1-GPX4/SLC7A11 通路发挥主导治疗作用。
此外，该研究还实现临床成熟小分子西司他丁钠的老药新用，利用纳米靶向递送，解决游离药物在损伤肾组织局部浓度不足的短板。研究提示靶向 DPEP1 介导的铁死亡通路是 CI-AKI 极具潜力的干预靶点，为化疗相关肾毒性防治提供新的转化思路。后续还需深入解析 DPEP1 调控铁死亡的上下游机制，推动该纳米药物开展临床前评价。
参考文献：
Qin W, Huang J, Zhang M, et al. Kidney-Targeted Cilastatin Nanoparticles Inhibit DPEP1-Mediated Ferroptosis for Acute Kidney Injury Therapy. Advanced Science, 2026. https://doi.org/10.1002/advs.77090