前言
慢性肾脏病已成为全球性的公共卫生挑战，现有治疗手段均无法实现肾脏结构和功能的真正再生。近年来，随着发育生物学和干细胞技术的不断突破，肾祖细胞疗法为这一难题提供了新的解决思路，并已从基础研究逐步走向临床验证。
肾祖细胞疗法的提出，本质上是将发育生物学对肾单位起源的认识，转化为再生医学修复肾脏的治疗策略。从肾脏发育的视角来看，哺乳动物肾脏的肾单位全部来源于胚胎发育中期后肾间充质中一群特定的前体细胞，即肾祖细胞（nephron progenitor cells, NPCs），它们在时空有序的信号调控下，经过间充质-上皮转化等一系列复杂过程，最终分化为肾小球、近端肾小管、远端肾小管等所有肾单位结构[1]。研究表明，人类与小鼠的肾祖细胞虽然具有相似的微环境组织结构，但在基因表达谱上存在明显的物种差异性，部分在人类肾祖细胞中富集的基因如DAPL1和COL9A2已被发现与人类肾脏疾病相关[2]。成人肾脏中并不存在具有同样分化潜能的细胞储备，因此一旦肾单位因缺血、毒性损伤或慢性纤维化而丢失，机体无法自行再生。正是基于这一发育生物学的基本认识，研究者提出了外源性补充肾祖细胞来重建肾单位的科学假说。
图1. 后肾发育模式图（Schnell et al 2022）
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围绕这一假说，学术界首先在动物模型中进行了大量验证。在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型中，将人源iPS细胞分化的肾祖细胞移植至肾被膜下，结果显示移植组小鼠血尿素氮和血清肌酐显著降低，肾小管坏死和管型形成等病理损伤明显减轻，生存率从对照组的31.7%大幅提升至85%以上[3]。在马兜铃酸诱导的慢性肾病小鼠模型中，同样观察到移植后肾功能显著改善，肾间质纤维化明显减轻，胶原沉积和肌成纤维细胞活化减少，且肾脏衰老得到有效延缓[3]。另一项研究也证实，小鼠肾祖细胞单独或与促红细胞生成素或苏拉明联合应用，能够减轻缺血再灌注损伤后的肾脏损害并促进肾功能恢复[4]。此外，有研究利用大鼠模型比较了肾皮质大部分切除与缺血再灌注损伤对肾祖细胞的不同影响，发现慢性肾衰竭模型中鲍曼囊区CD24+CD133+肾祖细胞表达逐渐减弱，且Pax-2 mRNA表达与足细胞标志物podocin mRNA表达呈正相关，与肾小球硬化指数呈负相关，提示肾祖细胞耗竭可能是慢性肾病进行性恶化的关键机制之一[5]。这些实验结果提示肾祖细胞可能通过两种机制发挥作用：一是直接分化贡献新的肾单位，二是通过免疫调节和旁分泌效应改善肾脏微环境，保护残存肾单位免于进一步损伤。
图2. 人源iPSC-NPCs肾祖细胞疗法改善顺铂诱导的AKI小鼠肾损伤与生存率（Araoka et al 2025）
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然而学术研究中最核心也最具争议的问题，恰恰在于这两种机制各自贡献多少。最新研究通过基因敲除实验证实，移植的肾祖细胞并未整合入宿主肾脏，其治疗作用主要依赖于旁分泌途径——具体而言，肾祖细胞高表达VEGF-A，通过分泌VEGF-A促进血管生成、减少细胞凋亡、抑制纤维化并延缓衰老，从而发挥多重保护作用[3]。当利用CRISPR-Cas9系统构建VEGFA基因敲除的肾祖细胞后，其在改善肾功能、减轻肾损伤和纤维化方面的效果均显著降低[3]。另一项独立研究也证实了这一旁分泌机制，研究者将成年大鼠肾干/祖细胞培养上清液腹腔注射至肾缺血再灌注损伤模型，结果显著改善了肾小管间质损伤，抑制了肾小管细胞凋亡，减轻了炎症反应，并促进了残留肾细胞和未成熟细胞的增殖[6]。分析该培养上清液发现其中含有多种生长因子，共同促进肾脏再生[6]。这一系列证据使得学术界对肾祖细胞是否真正实现"结构性再生"持谨慎态度，当前大多数证据更倾向于支持旁分泌调节是短期内功能改善的主要机制。
图3. 人源iPSC-NPCs肾祖细胞疗法通过分泌因子发挥治疗作用
（Araoka et al 2025）
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在细胞来源和制备策略的研究层面，也存在多条技术路线的平行探索。自体来源路线以ProKidney为代表，其科学逻辑在于避免免疫排斥，但代价是需要从患者肾脏穿刺获取少量祖细胞并在体外扩增，这涉及细胞老化、表型漂移以及个体间质量差异等问题。尿液来源路线则利用肾脏细胞自然脱落到尿液中的现象，通过筛选特定表面标志物如Sox9和CD73双阳性的前体细胞进行扩增，来源更为无创。而诱导多能干细胞（iPSC）分化路线则为通用型产品的开发提供了更具潜力的技术平台。京都大学Osafune Kenji团队开发了CFY培养基，实现了人源iPS细胞衍生肾祖细胞超过100倍的高效扩增，且传代后细胞仍能分化为包含足细胞、近端小管和远端小管的肾脏类器官，OSR1、SIX2、PAX2等祖细胞标志物表达稳定维持[3]。该团队此前还成功建立了从人源iPS细胞选择性诱导分化肾间质祖细胞样细胞的方法，并通过与肾祖细胞共培养，首次在体外构建了具有系膜样结构的肾小球模型[8]。此外，有研究发现血管紧张素1型受体信号可以调节肾脏类器官中肾祖细胞的增殖和向足细胞方向的分化命运，为优化肾祖细胞分化方案提供了新思路[7]。相关分化效率、纯度控制以及表观遗传稳定性都是当前学术论文聚焦的高频议题。
图4. 京都大学Osafune Kenji团队开发的人源iPS细胞衍生肾祖细胞分化技术
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总结
总的来看，肾祖细胞疗法在肾病领域的学术研究已经从概念验证进入机制深化的阶段，自体产品的临床数据为这一方向注入了信心，但距离真正解决“能否再生一个功能性肾单位”这一终极科学问题，仍有很长的路要走。未来的突破有赖于对移植细胞体内命运转归的精确解析、对细胞治疗效能的进一步优化，以及对肾脏再生微环境调控网络的系统认识。
参考资料（上下滑动查看）：
1. Schnell J, Achieng M, Lindström NO. Principles of human and mouse nephron development. Nat Rev Nephrol. 2022 Oct;18(10):628-642.
2. Lindström NO, Guo J, Kim AD, Tran T, Guo Q, De Sena Brandine G, Ransick A, Parvez RK, Thornton ME, Baskin L, Grubbs B, McMahon JA, Smith AD, McMahon AP. Conserved and Divergent Features of Mesenchymal Progenitor Cell Types within the Cortical Nephrogenic Niche of the Human and Mouse Kidney. J Am Soc Nephrol. 2018 Mar;29(3):806-824.
3. Araoka T, Toyohara K, Ryosaka M, Inui C, Matsuura M, Ma C, Watahiki J, Li Z, Iwasaki M, Watanabe A, Yokokawa R, Tabata Y, Izpisua Belmonte JC, Osafune K. Human iPSC-derived nephron progenitor cells treat acute kidney injury and chronic kidney disease in mouse models. Sci Transl Med. 2025 Apr 2;17(792):eadt5553.
4. Wang PR. Mouse adult renal progenitor cells in combination with erythropoietin or suramin--a potential new strategy for the treatment of acute kidney injury. Stem Cell Res Ther. 2013 Jul 30;4(4):89.
5. 刘军民, 张欣洲, 张万帆, 贺晓蕾, 戴勇, 吴耀炯. 肾皮质大部分切除与肾缺血再灌注损伤对大鼠肾干、祖细胞的影响及其对肾损伤预后的意义[J]. 中华肾脏病杂志, 2011, 27(9): 666-671.
6. Tsuji K, Kitamura S, Sang Y, Fukushima K, Wada J. Adult kidney stem/progenitor cells contribute to regeneration through the secretion of trophic factors. Stem Cell Res. 2020 Jul;46:101865.
7. Chung H, Rahmani W, Sinha S, Imanzadeh A, Pun A, Arora R, Jaffer A, Biernaskie J, Chun J. Nephron progenitor fate is modulated by angiotensin type 1 receptor signaling in human kidney organoids. Stem Cells. 2025 May 15;43(5):sxaf012.
8. CiRA | Center for iPS Cell Research and Application, Kyoto University. Available from: https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/e/pressrelease/news/240118-010000.htm