首先，为评估肾脏祖细胞（RPC）在肾脏疾病性别差异中的作用，研究者利用Pax2.Confetti转基因小鼠进行谱系追踪，发现青春期后雌性小鼠RPC数量显著多于雄性，且雌性RPC能迁移至血管袢并分化为足细胞（雄性几乎不能），使雌性足细胞密度更高。敲除雌激素受体α（ERα）后，雌性这一优势消失并出现肾损伤，提示雌激素通过驱动RPC向足细胞分化构成雌性肾脏的保护基础。

图1. 肾脏稳态期间肾脏祖细胞（RPC）呈现性别二态性，且雌性激素促进RPC增殖并分化为足细胞

基于上述稳态差异，研究者进一步采用两种肾小球损伤模型（阿霉素肾病和抗GBM肾炎）验证该保护机制在损伤后的功能意义。结果显示，损伤后雌性小鼠足细胞损伤更轻、蛋白尿更少、肾功能更好，其RPC向足细胞分化的再生能力亦显著强于雄性；敲除ERα后，雌性再生优势消失，肾损伤加重至与雄性相当，证实雌激素通过RPC介导的足细胞再生不仅是稳态维持的基础，更是损伤后修复的关键机制。

图2. RPC的性别二态性影响雄性和雌性小鼠肾小球损伤的严重程度

那么，这种雌激素依赖的足细胞再生机制在妊娠期这一特殊生理状态下是否同样发挥作用？研究者进一步利用Pax2转基因小鼠进行谱系追踪并在RPC中敲除ERα，以验证妊娠期RPC是否通过ERα信号生成新足细胞以适应高滤过。结果发现，妊娠野生型小鼠RPC扩增并迁移入血管丛生成新足细胞（18.9%肾小球），而ERα敲除后降至7.7%，且孕鼠出现高血压、蛋白尿等子痫前期表型，表明雌激素经RPC中ERα驱动妊娠期足细胞新生，该适应不足导致子痫前期。

图3.妊娠期RPC生成新足细胞并扩展肾小球滤过屏障

鉴于上述发现提示足细胞生成不足与子痫前期相关，研究者进一步对比了RPC功能障碍型（P-ERαKO）与内皮损伤型（L-NAME）子痫前期模型，以明确两种模型的本质差异。结果显示，两者妊娠期症状相似，但L-NAME小鼠产后恢复，而P-ERαKO小鼠产后持续高血压、蛋白尿并进展为CKD，同时伴有胎盘纤维化、sFlt-1升高、血L-色氨酸降低及子代肾脏偏小，表明RPC功能障碍导致的足细胞生成不足是子痫前期产后母体CKD及不良妊娠结局的根源，不同于内皮损伤型。

图4. RPC生成足细胞功能不足会促进子痫前期发生，并影响胎盘形成与新生儿结局

上述发现确立了足细胞生成不足在子代健康中的跨代影响。研究者进一步比较P-ERαKO子痫前期母鼠与野生型母鼠的后代，发现前者出生时肾单位更少，成年后出现高血压和蛋白尿（雄性更重），阿霉素诱导后更易进展为CKD，证实母体妊娠期足细胞生成不足限制后代肾单位形成，降低肾脏储备，增加后代高血压和CKD风险。

图5. 足细胞生成效率低下增加子代高血压与CKD风险