为探究急性肾损伤后同一微环境中“无瘢痕再生”与“进行性纤维化”并存的机制，研究团队首先利用谱系示踪发现：成功修复的肾小管上皮细胞关闭SOX9（SOX9ᵒⁿ⁻ᵒᶠᶠ），而未能恢复极性的细胞持续表达SOX9（SOX9ᵒⁿ⁻ᵒⁿ）。单细胞测序进一步揭示，SOX9ᵒⁿ⁻ᵒⁿ细胞特异性高表达CDH6，形成SOX9⁺CDH6⁺状态；体外实验证实该状态与紧密连接缺失相关。这表明SOX9/CDH6是一个决定修复命运的动态分子开关。（图1）

研究进一步发现，αSMA⁺肌成纤维细胞几乎总是紧贴SOX9⁺CDH6⁺细胞，而成功再生细胞周围则无。SOX9⁺CDH6⁺细胞高表达Wnt4/Wnt7b但不表达WNT响应基因，而肌成纤维细胞激活Axin2成为WNT响应细胞，提示前者通过旁分泌WNT驱动局部纤维化。（图2）

为验证因果关系，研究团队在SOX9⁺细胞中敲除Wls（WNT分泌必需基因）。结果显示，敲除后肌成纤维细胞显著减少，纤维化减轻；而免疫细胞中敲除无此效应。早期WNT响应成纤维细胞的分子特征（Axin2⁺Lef1⁺Nkd1⁺）被鉴定。这证明SOX9⁺CDH6⁺细胞通过分泌WNT直接驱动纤维化。（图3）

表观遗传层面，单细胞ATAC测序显示：SOX9ᵒⁿ⁻ᵒᶠᶠ细胞中Sox9染色质关闭、Hnf4a开放；而SOX9ᵒⁿ⁻ᵒⁿ细胞的Sox9、Cdh6、Wnt4等位点染色质持续开放，呈现“卡住”的类祖细胞状态，持续分泌WNT驱动纤维化。（图4）

最后，在人类肾移植患者中验证：SOX9持续高表达者肾功能更差、纤维化更重；人类肾脏中存在SOX9⁺CDH6⁺WNT2B⁺细胞群，且周围环绕αSMA⁺肌成纤维细胞，与小鼠模型一致，表明该机制在人类中高度保守，具有生物标志物与治疗靶点价值。（图5）

该研究通过单细胞多组学与谱系示踪技术，首次在单细胞层面揭示了SOX9/CDH6动态开关决定肾小管上皮细胞修复命运的关键机制。研究明确了SOX9⁺CDH6⁺细胞作为WNT分泌源头，通过旁分泌方式驱动邻近成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，从而介导AKI向CKD的纤维化进展。基于小鼠模型的发现进一步在人类肾移植组织中得到验证，SOX9/CDH6/WNT2B信号轴的持续激活与肾功能下降及纤维化程度密切相关。目前该研究仍主要基于动物模型和临床队列的回顾性分析，后续需通过前瞻性临床研究进一步评估SOX9和CDH6作为生物标志物的预测价值，并探索靶向该信号轴（如抑制WNT分泌或阻断其受体）的抗纤维化策略在人体中的可行性与安全性。未来，该机制有望为AKI后纤维化的早期诊断、风险分层及精准治疗提供全新的干预靶点。