导语

糖尿病肾病是糖尿病常见微血管并发症，也是终末期肾病的主要病因。血管紧张素系统阻滞剂、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂已成为标准治疗方案，可延缓疾病进展，但许多患者仍持续丧失肾功能。本文探讨的Rilparencel——一种经肾活检获取并体外扩增的自体肾细胞疗法——在一项多中心、随机Ⅱ期临床试验中显示，接受双侧肾皮质注射的患者，肾功能下降速度较治疗前减缓，且未发生治疗相关严重不良事件。该研究为自体肾细胞疗法在糖尿病肾病患者中的应用提供了初步循证医学证据，提示Rilparencel可能具有延缓疾病进展的作用且安全性可接受。

图形摘要

在糖尿病患者中，慢性肾脏病的进展仍是一个重要的临床研究领域。尽管近年来多项III期临床试验推动了糖尿病肾病治疗领域的进展，包括SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂等新药已在美国和全球获批，与血管紧张素系统阻滞剂共同构成标准治疗方案，但许多接受现有治疗的患者仍存在显著的疾病进展风险，最终进展至终末期肾病。这一残余风险提示，需要针对多条有害通路的额外治疗策略来保护晚期慢性肾脏病患者的肾功能。

本研究通过一项II期临床试验，在估算肾小球滤过率（eGFR）为20~50 ml/min/1.73 m²的糖尿病参与者中，评估Rilparencel——一种由肾活检获取细胞组成的自体细胞疗法——的安全性及其延缓肾功能衰退的疗效。

本研究为一项多中心、随机、开放标签的II期临床试验（NCT05018416），旨在评估Rilparencel在糖尿病合并慢性肾脏病患者中的安全性与疗效。入组标准包括：年龄30-80岁，1型或2型糖尿病，估算肾小球滤过率（eGFR）20–50 ml/min/1.73 m²，尿白蛋白肌酐比值（UACR）30–5000 mg/g，糖化血红蛋白（HbA1c）<10%。排除标准包括：肾移植史、近期急性肾损伤、出血性疾病或手术禁忌。

图 1.研究设计和主要纳入标准示意图

研究共纳入53例随机分配的受试者，其中49例接受至少一次Rilparencel注射，纳入改良意向治疗及安全性分析。Rilparencel由肾活检获取肾细胞，经体外扩增后配制为细胞悬液，在CT引导下经皮注射入肾皮质。

受试者按1:1比例随机分配至两个队列：队列1接受两次注射（间隔3个月，双肾各一次）；队列2接受一次注射，仅在估算eGFR持续下降≥20%和/或UACR持续升高≥30%且≥30 mg/g时进行第二次注射。本研究采用开放标签设计，未设平行安慰剂对照，以自身前后对照比较注射前后估算eGFR斜率变化。

随访截至末次注射后18个月。主要疗效终点为估算eGFR斜率从注射前至末次注射后的变化；主要安全性终点为与手术或Rilparencel相关的治疗期间不良事件发生率。次要终点包括首次注射后至估算eGFR下降≥40%、估算eGFR<15 ml/min/1.73 m²或启动肾脏替代治疗、UACR升高、肾脏或心血管死亡等事件的时间，以及终末期肾病风险评分变化。

在主要疗效终点方面，队列1（计划双次注射组）注射前阶段年eGFR斜率为-5.84 ml/min/1.73 m²/年，末次注射后阶段改善至-1.27 ml/min/1.73 m²/年，两者相差4.57 ml/min/1.73 m²/年（95% CI 1.95–7.18）；队列2（补救注射组）注射前阶段年eGFR斜率为-3.40 ml/min/1.73 m²/年，末次注射后阶段为-1.71 ml/min/1.73 m²/年，两者相差1.70 ml/min/1.73 m²/年（95% CI -0.24–3.63）。此结果提示队列1的肾功能维持效果更优。其核心原因可能包括：一是暴露剂量差异，队列1中96%（23/24）的患者完成两次注射，且两次注射间隔中位数仅4个月，而队列2中仅60%（15/25）的患者接受二次注射，间隔中位数长达11个月，Rilparencel的累积暴露量和给药及时性不足。

安全性方面，共完成87次Rilparencel注射，16例受试者（33%）发生31次与手术相关的治疗期间不良事件（TEAEs），6例受试者（12%）发生14次与Rilparencel相关TEAEs。未发生与Rilparencel相关的严重不良事件，亦未发生与手术或Rilparencel相关的死亡。

图 2.Rilparencel注射前后eGFR斜率的变化

图3.末次Rilparencel注射后各随访时点的eGFR较基线的平均变化

本研究表明，双侧肾脏注射Rilparencel可能延缓肾功能下降，且具有可接受的安全性特征。在队列1中，接受计划双次注射的受试者eGFR下降率较治疗前显著减缓，提示该治疗策略存在潜在临床获益。目前，一项多中心、随机、假手术对照的III期临床试验（NCT05099770）正在进行中，以进一步验证Rilparencel的临床价值。

结语

在现有标准治疗基础上，糖尿病肾病患者仍存在肾功能持续丧失的残余风险。Rilparencel作为一种自体肾细胞疗法，通过肾活检获取并体外扩增肾细胞后回输至患者肾皮质，为这一临床困境提供了新的探索方向。本项II期临床试验显示，接受双侧肾皮质注射的患者肾功能下降速度较治疗前减缓，且安全性可接受。与传统肾保护药物相比，Rilparencel的疗效优势显著。既往研究显示，SGLT2i和GLP-1RA类药物对DKD患者的eGFR斜率改善幅度仅为1.16~1.24 ml/min/1.73 m²/年，而该研究中队列1的eGFR斜率改善达4.57 ml/min/1.73 m²/年，提示Rilparencel可能通过多靶点作用机制发挥更强的肾保护效应，这与自体细胞疗法可同时调节炎症、纤维化、细胞凋亡等多个病理过程的特性一致。该研究为Rilparencel的进一步临床研究提供了初步依据，其临床价值有待正在进行的III期试验（NCT05099770）验证。

参考文献：

Čižman B, Butler EL, Stavas J, Prakash R, Saad T, Silva A, Wooldridge T, Aqeel A, Yan H, Barysauskas CM, Culleton B. A Randomized Clinical Trial of Kidney Autologous Cell Therapy in Diabetic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2026 Jan 2