前言
肾纤维化是慢性肾脏病（CKD）进展的核心病理改变，全球约10%的人口受其影响。然而，现有治疗手段仅能延缓病程，亟需开发新的治疗靶点。越来越多的证据表明，肾小管上皮细胞（Renal TECs）与成纤维细胞之间的交互对话在纤维化进程中发挥关键作用。III型干扰素（IFN-λ）作为一种主要作用于屏障上皮的细胞因子，其多态性与肾纤维化易感性相关，但具体机制尚不明确。
近日，深圳大学叶亮团队与德国弗莱堡大学Peter Staeheli团队合作，在《Journal of Experimental Medicine》上发表题为《Interferon-λ drives renal fibrosis by coordinating epithelial–fibroblast crosstalk》的研究论文，首次揭示IFN-λ是驱动肾纤维化的新型致病因子, 并明确提出“TEC-IFN-λ-成纤维细胞”信号轴是干预肾纤维化的新靶点。该研究阐明：肾小管上皮细胞（Renal TECs）经RIG-I/MAVS通路感应损伤后分泌IFN-λ，进而活化成纤维细胞上的ERK/JNK-TGF-β-SMAD2/3信号轴，驱动纤维化。中和抗体阻断IFN-λ可显著缓解纤维化，为CKD治疗提供了新靶点。
图形摘要
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既往研究表明，IFN-λ多态性与肾纤维化易感性相关。为探究其在肾纤维化中的作用，研究团队检测了单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠模型中的IFN-λ水平，发现IFN-λ2/3呈时间依赖性升高，且与α-SMA、纤连蛋白等促纤维化标志物呈正相关，在IFN-λ2/3基因敲除小鼠中则无法检出；CKD患者肾组织中也观察到IFN-λ2/3与纤维化标志物的同步高表达。提示IFN-λ在人与小鼠纤维化肾脏中均显著上调，是一种与肾纤维化进展密切相关的促纤维化因子，可能通过旁分泌机制发挥作用。（图1）
图1.IFN-λ在纤维化小鼠和人类肾脏中被上调。
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为明确IFN-λ在纤维化中的功能意义，研究团队对野生型（WT）与IFN-λ受体缺陷（Ifnlr1⁻/⁻）小鼠进行UUO手术。术后第7天和第14天，Ifnlr1⁻/⁻小鼠肾组织中IFN刺激基因（Isg15、Mx1）的表达水平显著降低，表明其IFN-λ信号传导受损。与此同时，Masson三色染色、天狼星红染色结果显示，纤维化标志物（α-SMA、纤连蛋白、波形蛋白）的蛋白及mRNA水平均较WT小鼠明显下降，提示IFN-λ信号缺失可延缓UUO诱导的肾纤维化进展。相反，外源性皮下注射IFN-λ2则进一步加重肾纤维化，表现为胶原沉积增多及促纤维化因子表达上调。综上，IFN-λ具有明确的促肾纤维化作用，且该效应依赖于其受体信号。（图2）
图2.IFN-λ会引发小鼠肾纤维化。
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为明确靶细胞，研究团队通过骨髓嵌合小鼠实验证实，IFN-λ的促纤维化作用源于肾脏局部而非造血细胞。单细胞测序分析显示，IFN-λ受体（IFNLR1）主要表达于肾成纤维细胞亚群；体外实验证实IFN-λ2可直接激活原代肾成纤维细胞，且该效应具有组织特异性。成纤维细胞特异性Ifnlr1条件性敲除小鼠（Ifnlr1^f/f; Col1a2-Cre）在UUO术后纤维化病变显著减轻。以上结果表明，IFN-λ通过直接靶向肾成纤维细胞驱动纤维化进展。（图3）
图3.IFN-λ通过直接靶向肾纤维母细胞诱导小鼠肾纤维化。
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在阐明靶细胞后，研究进一步探究下游分子机制。体外实验显示，IFN-λ2可显著上调肾成纤维细胞中TGF-β的表达，该效应依赖IFN-λ受体且为IFN-λ所特有——IFN-α/β无此作用，IFN-γ反而抑制TGF-β。机制上，IFN-λ2选择性增强SMAD2/3磷酸化，TGF-β中和抗体或SMAD2/3抑制剂均可消除IFN-λ2诱导的促纤维化基因表达；体内给予TGF-β中和抗体可显著减轻IFN-λ2加剧的肾纤维化。表明IFN-λ通过诱导肾成纤维细胞合成TGF-β并激活SMAD2/3信号轴驱动纤维化。（图4）
图4.IFN-λ促进肾脏成纤维细胞中的TGF-β–Smad2/3信号传导，从而驱动纤维发生。
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进一步探究TGF-β诱导的上游信号——鉴于TGF-β并非经典的干扰素刺激基因（ISG），研究团队检测了MAPK和PI3K-mTOR通路。结果显示，IFN-λ2特异性激活肾成纤维细胞中ERK和JNK信号，而对p38及PI3K-mTOR无影响；IFN-α/β均无法激活ERK或JNK。使用ERK或JNK抑制剂可完全消除IFN-λ2诱导的TGF-β上调及下游促纤维化效应；体内抑制ERK或JNK同样可减轻IFN-λ2加剧的肾纤维化。这表明IFN-λ通过激活ERK/JNK信号通路驱动TGF-β的合成及下游纤维化信号传导。（图5）
图5.IFN-λ通过激活ERK和JNK信号通路，诱导肾纤维母细胞中的TGF-β合成。
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为追溯IFN-λ的细胞来源，研究团队通过多重免疫荧光染色及流式分选对UUO小鼠肾组织进行检测，发现IFN-λ2/3主要定位于肾小管上皮细胞（Renal TECs），而非成纤维细胞或免疫细胞。机制探究显示，纤维化肾TECs中RIG-I、MAVS、IRF3等先天免疫信号分子同步上调。基因敲除及药理学筛选发现，仅MAVS缺失或RIG-I抑制可显著减少TECs中IFN-λ2/3的表达。UUO小鼠肾TECs内dsRNA显著累积；dsRNA类似物poly(I:C)可通过RIG-I/MAVS/IRF3轴上调IFN-λ2/3表达，而RIG-I抑制或MAVS缺失则阻断此反应。提示内源性dsRNA激活TECs中的RIG-I/MAVS信号驱动IFN-λ的分泌。（图6）
图6. 肾TECs在RIG-I/MAVS信号激活时产生IFN-λ。
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为验证TEC来源的IFN-λ对成纤维细胞的功能影响，研究团队将WT成纤维细胞与经poly(I:C)刺激的TECs上清液共培养。结果显示，该上清液可显著增强成纤维细胞迁移及促纤维化标志物（α-SMA、纤连蛋白、波形蛋白、TGF-β）表达，而加入IFN-λ2/3中和抗体可消除该效应；Ifnlr1⁻/⁻成纤维细胞或Mavs⁻/⁻TECs来源的上清液则均无法诱导上述效应。证实TECs通过RIG-I/MAVS通路分泌IFN-λ，以旁分泌方式驱动成纤维细胞迁移及活化。（图7）
图7.肾TECs衍生的IFN-λ通过促进肾成细胞激活和迁移，推动肾纤维化。
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基于上述机制，研究团队进一步评估了靶向IFN-λ的治疗潜力。腺病毒介导的shRNA沉默肾脏Ifn-λ2/3表达，可有效抑制UUO诱导的肾纤维化；IFN-λ2/3中和抗体同样可减轻胶原沉积及纤维化进展。基因沉默与抗体中和两种策略均能显著改善小鼠肾纤维化，提示靶向IFN-λ信号是一种有前景的肾纤维化治疗策略。（图8）
图8.中和IFN-λ可改善小鼠肾纤维化。
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总结
本研究首次揭示IFN-λ是肾纤维化的关键促纤维化因子。机制上，肾损伤后，肾TECs内积聚的内源性双链RNA（dsRNA）激活RIG-I/MAVS信号通路，驱动TECs分泌IFN-λ；后者以旁分泌方式作用于肾成纤维细胞，特异性激活ERK/JNK通路（而非经典JAK-STAT），诱导TGF-β合成及下游SMAD2/3信号，形成“TEC–IFN-λ–成纤维细胞”促纤维化环路。值得注意的是，该作用具有组织特异性，且诱导TGF-β的能力为III型干扰素所独有。通过基因沉默或中和抗体阻断IFN-λ，可显著减轻小鼠肾纤维化。该研究不仅拓展了IFN-λ非抗病毒功能的认知，也为CKD治疗提供了靶向IFN-λ信号的新策略。
参考文献：
Zhou Y, Zhang Y, Zhu M, et al. Interferon-λ drives renal fibrosis by coordinating epithelial-fibroblast crosstalk.J Exp Med. 2026;223(8):e20251858. doi:10.1084/jem.20251858