前言
Lipocalin-2（LCN2）是一种分泌型脂质运载蛋白，在肾脏损伤后迅速上调，兼具生物标志物与致病介质的双重作用，参与慢性肾脏病（CKD）的进展。此前研究虽已证实LCN2可通过激活mTOR通路诱导线粒体碎片化和功能障碍，但该机制仍不足以完全解释肾脏线粒体损伤的全貌。
近日，法国巴黎西岱大学Morgan Gallazzini和Fabiola Terzi团队在《Journal of the American Society of Nephrology》上发表题为《Clustered Mitochondrial Homolog Inhibition by Lipocalin-2 Orchestrates Mitochondrial Disruption and Contributes to Kidney Disease》的研究论文。该研究首次系统鉴定了LCN2的相互作用组，并发现聚集性线粒体同源物（CLUH）是其最主要的相互作用蛋白。CLUH是一种RNA结合蛋白，负责调控核编码线粒体蛋白mRNA的翻译以及线粒体的分布。
研究表明，LCN2通过与CLUH结合，抑制其RNA结合活性，进而导致核周线粒体聚集和功能障碍。进一步的实验证实，肾损伤后LCN2表达升高伴随CLUH表达下降，而肾小管细胞特异性敲除CLUH可诱发线粒体缺陷、代谢重编程、氧化应激，并最终导致肾间质纤维化和肾功能丧失。这些发现揭示了LCN2通过抑制CLUH活性介导线粒体功能障碍的新机制，为理解慢性肾脏病（CKD）的发病机制及寻找治疗靶点提供了重要依据。
研究摘要
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研究团队首次采用BioID邻近标记法联合质谱技术，系统鉴定了LCN2的相互作用组，并从418个候选蛋白中确认CLUH为其主要相互作用因子。该相互作用组显著富集于UPR、OXPHOS、脂肪酸代谢以及mTORC1/C2等通路，其中34个蛋白与线粒体相关。约10%的CLUH互作蛋白与LCN2共享，免疫共沉淀实验进一步证实二者直接互作，且该互作关系具有跨物种保守性。这一发现为阐明LCN2调控线粒体功能的分子机制奠定了重要基础。（图1）
图1| LCN2与CLUH相互作用
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在此基础上，研究进一步探讨了LCN2-CLUH互作的功能后果，发现LCN2并非通过改变CLUH的表达水平，而是通过抑制其RNA结合活性，阻碍GOT2、ATP5A等靶蛋白的翻译，从而诱导线粒体功能障碍。具体而言，CLUH敲除导致线粒体在核周区域聚集并缩短，该表型可被CLUH过表达挽救，而LCN2共表达则抵消此挽救效果。此外，LCN2对mTORC1的激活并不依赖CLUH，排除了该通路作为中间介导环节的可能。这些结果表明，LCN2通过直接抑制CLUH的RNA结合功能，而非影响其表达水平或mTOR通路，驱动线粒体定位异常及其功能障碍。（图2）
图2|LCN2通过抑制CLUH活性调控线粒体稳态
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CLUH 在肾小管（尤其是近端肾小管）中呈高表达，提示其在该部位的线粒体稳态维护中具有重要作用。肾损伤发生后，LCN2 迅速上调，而 CLUH 及其靶蛋白的表达水平则显著下降。在次全肾切除及 ADPKD 小鼠模型中，均观察到 LCN2 升高伴随 CLUH 表达下调；而在具有 CKD 抵抗性的 C57BL/6 小鼠中，LCN2 未被诱导，CLUH 表达亦未发生改变。上述结果表明，CLUH 表达下降与肾损伤密切相关，其可作为研究肾脏线粒体功能障碍的重要指标。（图3）
图3|CLUH在肾脏中表达，在慢性肾病中下调
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为明确CLUH功能缺失对肾小管细胞的具体影响，研究对CluhAtub小鼠的肾脏组织进行了转录组与代谢组分析。结果显示，整合应激反应（ISR）被激活（表现为eIF2α磷酸化、ATF4/Chop/Atf5表达上调），而线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR）则受到抑制。通路分析表明，UPR、mTOR、TNFα及G2M检查点信号通路呈上调趋势，脂肪酸氧化与OXPHOS通路则下调。代谢组学数据进一步证实TCA循环受损、乳酸水平升高、谷氨酰胺含量降低，Warburg效应显著增强。这些变化共同表明， CLUH失活通过诱导线粒体功能障碍及从OXPHOS向糖酵解的代谢模式转变，驱动肾脏病变。（图4）
图4| Cluh⁴ᵗᵘᵇ小鼠肾脏的代谢转变
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在分子层面的代谢重编程之外，研究进一步观察了CLUH缺失对线粒体结构与功能的直接影响。Cluh⁴ᵗᵘᵇ小鼠肾小管细胞中线粒体呈现核周聚集、长度缩短、甜甜圈样变形及嵴结构破坏。mtDNA含量降低，复合物I和IV的蛋白水平及活性显著下降，而复合物II、III、V则未见明显变化。伴随线粒体缺陷，血红素加氧酶-1（HO-1）表达升高，提示氧化应激增强。上述结果表明，CLUH缺失可导致线粒体结构异常、复合物I/IV功能障碍以及氧化应激的发生。（图5）
图5|Cluh⁴ᵗᵘᵇ小鼠肾脏线粒体活性降低
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上述线粒体缺陷的累积，进一步引发了肾脏的宏观病变。Cluh⁴ᵗᵘᵇ小鼠出现肾损伤的初步迹象：肾脏重量增加、血浆肌酐升高、近端肾小管损伤标志物Kim-1上调，肾间质纤维化显著加重，同时伴有肾小管细胞增殖和凋亡增加。（图6）
图6| Cluh⁴ᵗᵘᵇ小鼠出现肾损伤的初步迹象
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为进一步明确上述发现的临床相关性，研究在CKD患者肾活检组织中验证了CLUH的表达变化。健康人肾小管基底外侧CLUH呈强阳性表达，而在CKD患者（尤其是萎缩肾小管）中，该信号显著减弱。ADPKD患者中，CLUH及其靶mRNA的表达水平随囊肿增大而下降，晚期糖尿病肾病中亦呈现降低趋势。临床数据显示，肾小球滤过率（GFR）下降及蛋白尿增加与CLUH表达降低相关，而LCN2则与GFR及CLUH表达呈负相关。上述结果表明，CLUH表达下降与人类CKD严重程度密切相关，可作为反映肾功能减退和疾病进展的潜在生物标志物。（图7）
死图7|肾病患者的CLUH表达降低
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总结
本研究揭示了LCN2-CLUH轴在慢性肾病进展中的核心致病作用：LCN2通过直接抑制CLUH的RNA结合活性，诱导线粒体结构损伤与功能障碍，触发从OXPHOS向糖酵解的代谢重编程，最终驱动肾间质纤维化和肾功能丧失。这一发现将LCN2从传统的生物标志物提升为关键的致病驱动因子，为慢性肾病的干预治疗提供了以“LCN2-CLUH-线粒体轴”为核心的全新靶点。此外，CLUH在人类CKD患者中的表达水平与肾功能下降及疾病严重程度密切相关，提示其不仅可作为反映肾损伤程度的潜在生物标志物，也为未来通过调控CLUH活性来延缓CKD进展的治疗策略提供了理论依据。
参考文献：
Marques E, Alves Teixeira M, Ramauge Parra C, et al. Clustered Mitochondrial Homolog Inhibition by Lipocalin-2 Orchestrates Mitochondrial Disruption and Contributes to Kidney Disease. J Am Soc Nephrol.2026;37(6):1174-1190. doi:10.1681/ASN.0000000961