近日，发表于JASN的题为《Matrix Stiffness Directs Early Injury and Ketogenesis Programs to Prime Kidney Repair》的研究，整合多学科技术，系统绘制了AKI肾脏核心基质蛋白组图谱，揭示了基质刚度响应早期损伤的动态规律及其对肾脏修复的调控机制。

Mfap2 是成纤维细胞 / 周细胞来源的核心基质蛋白组分；在急性肾损伤微环境中，Mfap2 通过 Esr2 调控 Hmgcs2，维持肾脏结构完整并促进肾小管生酮作用。

图文摘要

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研究者通过脱细胞肾脏基质蛋白质组学分析，发现AKI后ECM呈时间依赖性重塑：核心基质体占ECM含量的72%–76%，其中胶原比例增加5%、糖蛋白减少4%，提示早期基质硬化。进一步鉴定Mfap2为最显著上调的核心基质体成分，由成纤维细胞和周细胞表达，在小鼠及人类AKI中均上调，可作为AKI后ECM机械变化的关键驱动因子。

图1.AKI后DKS的蛋白质组学分析，发现Mfap2为富含缺血肾脏的核心母体蛋白

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Mfap2敲除小鼠在AKI后肾功能显著恶化，表现为血清肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）升高，肾小管损伤标志物Ngal及炎症因子增加，凋亡与坏死性凋亡加重，且成纤维细胞标志物Pdgfrβ表达下降。蛋白质组学揭示生酮关键酶Hmgcs2显著下调，导致β-羟基丁酸和三磷酸腺苷（ATP）生成减少，提示Mfap2缺失通过抑制生酮代谢加剧肾损伤。

图2.Mfap2缺乏通过抑制缺血性肾脏中Hmgcs2介导的酮症生成，加重了AKI

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Mfap2缺失后，AKI肾脏中转录因子Pparα和去琥珀酰化酶Sirt5表达下降，导致Hmgcs2琥珀酰化增加、酶活性降低，生酮受阻。上游调控中，Esr2（而非Esr1）表达显著下调。磷酸化蛋白质组学发现机械敏感激酶Lats1被激活，但其不通过经典Yap/Taz通路，而是直接转录抑制Esr2，进而下调Pparα和Sirt5，形成Mfap2-Lats1-Esr2-Hmgcs2信号轴，损害肾小管代谢适应。

图3.Mfap2缺失抑制了Hmgcs2转录和赖氨酸脱氨基化，通过Esr2实现，激活了缺血肾脏的机械转导通路

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空间转录组学显示，Mfap2敲除小鼠AKI后肾小管上皮细胞显著丢失，Lats1在近端肾小管等区域上调。成纤维细胞邻近区域机械相关基因（如Sprr2a2）下调，非邻近区域代谢与离子转运受损。配体-受体通讯分析表明，Wnt、EGF、FGF等修复性信号减弱，微环境重塑受损。综上，Mfap2缺失通过破坏细胞互作与机械信号传导，阻碍AKI后肾脏修复。

图4.空间转录组学定义了AKI后Mfap2丧失后肾脏损伤的机械微环境动态

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Esr2激动剂ERβ-041可有效缓解Mfap2敲除小鼠的AKI。治疗后，SCr和BUN显著下降，肾小管损伤、凋亡及炎症浸润减轻，增殖标志物PCNA和Cyclin D1升高。关键生酮酶Hmgcs2及其产物β-羟基丁酸和ATP水平恢复。体外实验证实ERβ-041直接诱导Hmgcs2并抑制凋亡，提示激活Esr2是Mfap2缺失后AKI的潜在治疗策略。

图5.Esr2激动剂缓解了缺血性AKI

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离体及体外实验证实，Mfap2缺失的基质或成纤维细胞条件培养基可激活肾小管细胞中机械转导通路（Map2k4/Map4k4/Lats1），抑制Esr2及生酮酶Hmgcs2，加重凋亡。不同基质刚度实验表明，中等硬度（2–8 kPa）下Map2k4/Map4k4表达较高。Esr2激动剂ERβ-041可逆转上述损伤效应。综上，Mfap2通过调控基质刚度及Lats1-Esr2-Hmgcs2轴维持肾小管修复。

图6.MFAP2介导的基质驱动代谢重启，用于体外及体外的输卵管修复

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