基于此机制，研究团队通过高通量筛选发现了海洋甾醇——岩藻甾醇。该化合物能以高亲和力（KD=475 nM）竞争性结合FBN1，有效阻断FBN1-EGFR的相互作用，进而抑制下游纤维化信号通路的激活。在UIRI小鼠模型中，岩藻甾醇不仅剂量依赖性地改善了肾功能指标（降低血肌酐和尿素氮），还显著减轻了肾组织的胶原沉积和纤维化程度，且未表现出肝毒性。这一发现为开发靶向病理微环境的抗肾纤维化药物提供了新的理论依据和候选化合物。
前言
肾脏纤维化是多种慢性肾脏病（CKD）的共同病理终点，以细胞外基质过度沉积为特征，涉及肾小管损伤、成纤维细胞活化、炎症与微血管稀疏等相互关联的事件。纤维化微环境中的可溶性因子（如WNTs、TGF-β）驱动信号级联反应，但介导肾小管与成纤维细胞间通讯的直接分子尚不明确。
近日，南方医科大学南方医院研究团队在Journal of Advanced Research（IF=17.1）发表题为“Targeting fibrillin-1 disrupts the fibrogenic niche formation and ameliorates kidney fibrosis”的原创研究，揭示了肾小管来源的FBN1可直接与成纤维细胞表面EGFR结合，激活下游MAPK通路，促进成纤维细胞增殖活化，并由此筛选出天然化合物岩藻甾醇，为肾纤维化治疗提供新靶点。
原纤维蛋白-1（FBN1）是肾纤维化生态位的核心成分，通过结合成纤维细胞表面EGFR，持续激活MAPK信号，驱动成纤维细胞增殖和肾纤维化进展。利用空间转录组学、基因敲除小鼠等验证了这一机制。高通量筛选发现岩藻甾醇可有效破坏FBN1-EGFR相互作用，抑制MAPK通路，减轻纤维化，为治疗CKD提供了新策略。
图形摘要
（点击图片查看大图）
团队通过空间转录组学与去细胞肾支架实验发现， FBN1在纤维化生态位中高度富集，是核心细胞外基质（ECM）成分。FBN1通过空间限制性激活EGFR/ERK信号，促进成纤维细胞活化标志物（FN、α-SMA）和增殖指标（PCNA、Cyclin D1）表达，并上调Myc、Fos等原癌基因，驱动成纤维细胞扩增，确立其为生态位关键结构决定因子。 （图1）
图1|空间映射将FBN1识别为纤维生成生态位的核心成分
（点击图片查看大图）
体外实验证实，重组FBN1可剂量依赖性地促进NRK-49F细胞增殖，增加S期细胞比例及EdU掺入，上调肌成纤维细胞标志物（FN、α-SMA）和增殖蛋白（PCNA、Cyclin D1）。在原代小鼠肾成纤维细胞中也获得一致结果，表明FBN1是驱动纤维化微环境中成纤维细胞增殖与表型转化的关键胞外基质调控因子。（图2）
图2|FBN1在体外驱动成纤维细胞增殖和活化
（点击图片查看大图）
进一步地，该研究通过免疫共沉淀和表面等离子体共振证实，FBN1直接结合成纤维细胞表面EGFR（KD=9 μM），选择性激活下游ERK模块而非PI3K/AKT通路。RNA测序显示MAPK级联显著富集。使用erlotinib或U0126分别抑制EGFR或ERK均可阻断FBN1诱导的成纤维细胞活化，证明FBN1通过EGFR/ERK轴驱动纤维化进程。（图3）
图3|FBN1激活EGFR/MAPK信号级联反应
（点击图片查看大图）
肾小管特异性Fbn1敲除小鼠在单侧缺血-再灌注损伤（UIRI）合并对侧肾切除（UNx）后，肾功能显著改善，纤维化标志物（FN、α-SMA、Collagen I）下调，胶原沉积和肌成纤维细胞减少。转录组分析显示MAPK/ERK通路激活被抑制。离体肾支架实验证实，管源性FBN1通过EGFR/MAPK信号驱动成纤维细胞活化，推动肾纤维化进展。（图4）
图4|管特异性Fbn1缺失通过破坏EGFR/MAPK信号来减少肾纤维化
（点击图片查看大图）
在单侧输尿管梗阻（UUO）模型中，肾小管特异性Fbn1敲除小鼠纤维化显著减轻，表现为FN、α-SMA、Collagen I下调，胶原沉积和肌成纤维细胞减少，同时EGFR/MAPK信号被抑制。相反，外源性FBN1过表达则加剧纤维化并激活该通路。结果表明，管源性FBN1是不同CKD病因下肾纤维化的关键调控因子。（图5）
图5|管源的FBN1通过阻滞性肾病中的成纤维细胞激活驱动纤维化
（点击图片查看大图）
通过对1100余种中药衍生物进行高通量筛选，发现岩藻甾醇（Fucosterol，化合物268）能显著抑制FBN1诱导的成纤维细胞增殖和活化。分子对接与动力学模拟预测岩藻甾醇与FBN1稳定结合，SPR实验验证二者具有高亲和力（KD=475 nM）。研究表明，岩藻甾醇可作为强效FBN1拮抗剂，具有抗肾纤维化的治疗潜力。（图6）
图6| 岩藻甾醇是一种具有治疗潜力的强效FBN1抑制剂
（点击图片查看大图）
岩藻甾醇通过竞争性破坏FBN1-EGFR结合，阻断下游EGFR/MAPK信号通路，抑制FBN1诱导的成纤维细胞活化标志物（FN、α-SMA）和增殖蛋白（PCNA、Cyclin D1），且该抑制作用具有选择性，不影响经典EGF-EGFR信号，为抗肾纤维化提供了精准治疗策略。（图7）
图7| 岩藻甾醇阻断FBN1-EGFR结合并抑制EGFR/MAPK信号
（点击图片查看大图）
在UIRI小鼠模型中，口服岩藻甾醇呈剂量依赖性改善肾功能（降低血肌酐和血尿素氮），减轻肾纤维化（下调FBN1、FN、Collagen I和α-SMA表达，并减少胶原沉积），且未见肝毒性。转录组分析证实其抑制MAPK/ErbB通路。离体实验表明，岩藻甾醇通过抑制EGFR/ERK磷酸化，阻断成纤维细胞活化，从而发挥抗肾纤维化作用。（图8）
图8| 岩藻甾醇通过抑制FBN1/EGFR/MAPK信号，在体内减弱肾纤维化
（点击图片查看大图）
总结
本研究证实，FBN1是肾纤维化微环境的核心协调者。肾小管损伤后，小管上皮细胞异位分泌的FBN1，构建纤维化生态位，直接结合成纤维细胞表面EGFR，选择性激活MAPK/ERK通路（而非PI3K/AKT），驱动肌成纤维细胞转化和增殖。管源性Fbn1敲除可减轻纤维化，而过表达则加重损伤。基于此机制，进一步从天然产物中筛选出海洋甾醇岩藻甾醇（Fucosterol），其作为高亲和力FBN1拮抗剂（KD=475 nM），竞争性破坏FBN1-EGFR结合，选择性抑制致病性EGFR/ERK信号而不影响经典EGF通路，在体内外均有效抑制成纤维细胞活化和肾纤维化。该研究为靶向病理微环境的抗纤维化治疗提供了新策略。
参考文献：
Huang J, Yao Z, Zhang Y, et al. Targeting fibrillin-1 disrupts the fibrogenic niche formation and ameliorates kidney fibrosis. J Adv Res. Published online June 22, 2026. doi:10.1016/j.jare.2026.06.023.