作为全球最常见的慢性疾病之一，慢性肾脏病（CKD）以肾功能进行性下降为主要特征，但驱动其持续进展的分子机制仍未完全阐明。

近日，法国巴黎西岱大学、美国宾夕法尼亚大学、荷兰莱顿大学医学中心等机构研究人员在Science发表题为HNF1B integrates signals in a feedforward loop driving kidney disease progression的研究论文。研究发现，HNF1B功能下降与CKD进展之间存在相互促进的前馈调控环路：HNF1B缺失可驱动肾脏病变，而CKD相关应激又进一步抑制HNF1B活性。该发现建立了HNF1B相关遗传性肾病与常见CKD之间的机制联系，为理解CKD持续进展提供了新的视角。临床数据进一步显示，HNF1B活性降低与肾功能减退及肾组织损伤程度密切相关，并提示恢复HNF1B活性可能具有治疗潜力。

HNF1B是对肾脏发育至关重要的转录因子。HNF1B杂合功能缺失突变会导致常染色体显性肾小管间质性肾病（ADTKD）——这是一种罕见单基因病，其肾脏组织病理表现与常见CKD高度相似。这种表型重合提示，HNF1B功能障碍可能是连接罕见遗传性肾病与更普遍的复杂性CKD的共同机制。研究团队据此提出核心假设：CKD进展过程中HNF1B活性可能逐渐下降，并参与驱动疾病持续恶化。

为验证假设，研究团队构建了可诱导的肾小管特异性Hnf1b敲除小鼠模型（Hnf1b^Tub）。结果发现，在成年小鼠肾小管上皮细胞中诱导Hnf1b失活，可迅速引发严重CKD，表现为肾小管萎缩、间质纤维化、炎症及进行性肾功能减退。机制上，Hnf1b缺失破坏肾小管上皮细胞的分化状态，使原本静息的细胞异常进入细胞周期，进而诱发复制应激、DNA损伤、细胞凋亡和衰老，最终驱动肾脏病变。使用CDK4/6抑制剂palbociclib阻断异常细胞周期进入，可部分缓解肾小管损伤和纤维化，证实复制应激在HNF1B缺失所致CKD进展中发挥关键作用。

为明确HNF1B缺失后最早期的分子变化，研究团队在肾小管组织学损伤尚未出现时，即解析了HNF1B的转录调控特征。结果发现，该转录特征在多种非HNF1B依赖性CKD模型中均显著下调，包括肾次全切除、Alport综合征、缺血再灌注损伤、肾病综合征及单侧输尿管梗阻模型。重要的是，HNF1B活性抑制先于组织损伤出现，且肾小管上皮细胞HNF1B活性越低，修复失败后向CKD进展越快。提示HNF1B功能丧失是CKD的早期驱动因素，而非损伤的伴随结果。

在此基础上，研究团队发现，CKD相关应激（如白蛋白尿、干扰素-γ）可直接抑制肾小管细胞中HNF1B的转录活性。单细胞转录组与染色质可及性分析进一步揭示，在损伤及修复失败的肾小管细胞中，HNF1B结合位点的染色质可及性显著降低，表明上皮应激通过表观遗传机制抑制HNF1B功能。

为验证上述发现的临床相关性，研究团队分析了近900份人类肾活检转录组数据，涵盖了从轻度到重度的不同CKD患者。结果显示，HNF1B靶基因表达水平越低，患者的肾功能越差，肾小管萎缩和间质纤维化程度越严重。这表明，HNF1B活性可作为反映人类CKD严重程度的关键分子指标。

综上所述，该研究表明，HNF1B是维持肾小管稳态的关键分子，其功能丧失可直接驱动CKD发生与进展。机制上，研究揭示了一个恶性循环：一方面，HNF1B缺失促进CKD发展；另一方面，CKD相关的应激因素（如白蛋白尿、干扰素-γ）会通过表观遗传机制进一步抑制HNF1B活性，形成自我强化的致病环路。这一发现将罕见的遗传性肾病与常见的慢性肾病联系起来，为理解CKD为何难以逆转提供了新的理论框架。因此，恢复HNF1B活性可能成为延缓CKD进展的潜在治疗策略。